Phim "Zodiac" là câu chuyện về sự truy tìm và khám phá vụ án mạng bí ẩn của kẻ sát nhân Zodiac, một trong những tội phạm nổi tiếng nhất lịch sử Mỹ. Bộ phim bắt đầu vào năm 1968 tại San Francisco, nơi mà một họa sĩ truyện tranh tên Robert Graysmith (do Jake Gyllenhaal thủ vai) làm việc cho tờ báo San Francisco Chronicle. Khi các bức thư và mã hóa từ kẻ sát nhân Zodiac gửi tới tòa soạn, Graysmith cùng với nhà điều tra Paul Avery (do Robert Downey Jr. thủ vai) và thanh tra David Toschi (do Mark Ruffalo thủ vai) quyết tâm giải mã và tìm kiếm manh mối để bắt giữ kẻ tình nghi này. Trong suốt khoảng thời gian dài từ 1968 đến 1983, Graysmith ngày càng trở nên ám ảnh bởi vụ án này và dành phần lớn thời gian để nghiên cứu và phân tích các thông tin liên quan. Anh ta cũng gặp gỡ nhiều người có thể liên quan đến vụ án, bao gồm cả vợ của Arthur Leigh Allen - một trong những嫌疑 hàng đầu. Mặc dù quá trình điều tra đầy khó khăn và thử thách, nhưng Graysmith vẫn kiên nhẫn và tập trung vào mục tiêu cuối cùng là đưa kẻ sát nhân ra trước công lý. Cuối cùng, anh ta đã đạt được kết quả đáng kể khi giúp cảnh sát thu thập thêm chứng cứ và tạo cơ sở vững chắc cho việc xét xử. Tuy nhiên, bộ phim cũng đề cập đến thực tế rằng kẻ sát nhân Zodiac chưa bao giờ chính thức bị bắt hoặc nhận trách nhiệm về các tội ác của mình, khiến cho vụ án này trở thành một trong những vụ án mạng nổi tiếng nhất trong lịch sử tội phạm Mỹ. Dù vậy, nhờ vào nỗ lực không ngừng nghỉ của Graysmith và đội ngũ điều tra, vụ án Zodiac đã trở thành một biểu tượng của sự quyết tâm và lòng dũng cảm trong việc chống lại tội phạm.