Chuyện ở Santa Clarita (Phần 3) tiếp tục khám phá cuộc đời của gia đình Hammond khi họ đối mặt với những thách thức mới trong việc duy trì cuộc sống bình thường giữa thế giới của loài người và thế giới của những sinh vật bất tử. Sheila, người đã trở thành "bất tử" sau khi ăn phải thịt nhiễm bệnh, bắt đầu tìm kiếm lời giải đáp về bản chất thật sự của mình và cách để kiểm soát sức mạnh đặc biệt này. Cô ấy quyết tâm hiểu rõ hơn về quá trình biến đổi và liệu có thể đảo ngược lại hay không. Trong khi đó, Joel - chồng của Sheila, bắt đầu điều tra về một tổ chức bí mật mà ông nghi ngờ đang liên quan đến nguồn gốc của căn bệnh khiến Sheila trở nên bất tử. Ông muốn biết thêm thông tin về mục đích thực sự của tổ chức này và cách chúng tác động lên cộng đồng. Abby, con gái của gia đình Hammond, đang gặp khó khăn trong việc cân nhắc giữa tình yêu dành cho bạn trai Eric và nỗi sợ hãi về việc bị phát hiện là một phần của gia đình bất tử. Cô ấy lo lắng rằng nếu mọi thứ được tiết lộ, nó sẽ ảnh hưởng tiêu cực đến mối quan hệ và tương lai của cô ấy. Cuối cùng, cả gia đình đều nhận ra rằng cuộc sống và sự bất tử đi kèm với nhiều áp lực và thử thách. Họ phải học cách thích ứng và chấp nhận những thay đổi để bảo vệ nhau và giữ gìn hạnh phúc gia đình trước những nguy hiểm tiềm ẩn từ bên ngoài. Qua đó, họ cũng khám phá ra giá trị của tình thương, lòng trung thành và khả năng vượt qua nghịch cảnh trong cuộc chiến vì hạnh phúc.