Cuộc đời của nghệ sĩ saxophone đã bị thay đổi bất ngờ khi ông bị nghi ngờ là thủ phạm gây ra cái chết của vợ mình. Vào tù, ông chấp nhận cuộc sống mới và tìm cách thích nghi với hoàn cảnh. Tuy nhiên, mọi việc không đơn giản như ông nghĩ... Cũng theo motip kì bí siêu thực như Blue Velvet và Eraserhead, năm 1997 Lost Highway được công chiếu và là một bộ phim siêu thực được cả giới phê bình và khán giả đánh giá cao.