Người Một Nhà kể về hành trình đầy sóng gió của hai anh em sinh đôi Trí (Duy Hưng thủ vai) và Tuệ (Tuấn Tú), hai chàng trai mang cùng dòng máu nhưng lớn lên với những con đường riêng biệt, tính cách chạm khắc nên những vết nứt khó lấp đầy. Từ thuở bé thơ, họ đã bị xé đôi bởi bà Thư (Vân Dung), người mẹ quyết định để Tuệ ở lại với bố ruột và ông nội, còn mang Trí theo bên gã đàn ông mới. Mười lăm năm trời lặng lẽ trôi, bà Thư mới đưa Trí trở về nhà ông bà nội rồi lại cuốn theo một cuộc hôn nhân khác, để lại hai đứa con trai lần đầu chạm mặt nhau trong nỗi bàng hoàng xen lẫn ấm áp. Trí thì ngỗ ngáo, máu nóng nhưng nghĩa tình sắt son, lúc nào cũng lao vào lửa để che chắn cho thằng em. Tuệ lại khác, nhút nhát đến mức sợ bóng sợ gió, hay bốc đồng rồi hối hận, nên mọi rắc rối đều nhờ Trí gánh vác, từ lau dọn hậu quả đến đứng ra nhận đòn roi thay. Với Tuệ, Trí không chỉ là anh ruột mà còn là chỗ dựa tinh thần, là người anh hùng cậu ngưỡng mộ và mang ơn suốt đời. Thế nhưng, biến cố lớn nhất ập đến như cơn bão cuốn phăng tất cả: lần này Trí gây họa to, chọn cách trốn chạy để tránh liên lụy, bỏ mặc Tuệ một thân một mình xoay sở với đống hỗn độn. Rồi thêm chục năm nữa lặng lẽ trôi, Tuệ tưởng chừng đã mất anh mãi mãi thì Trí bất ngờ trở về, cả hai giờ đã bước sang tuổi trung niên, mái tóc điểm sương và những nếp nhăn khắc nghiệt của đời. Trí trở về tay trắng, không một xu dính túi, trong khi Tuệ đã xây dựng tổ ấm bên vợ Khanh (Thanh Hương) và cô con gái nhỏ Mầm (Gia Linh). Tuệ háo hức muốn mở lối cho anh hòa nhập, muốn san sẻ hơi ấm gia đình mà Trí đã thiếu thốn bấy lâu – những bữa cơm quây quần, những câu chuyện đêm khuya, những cái ôm xóa nhòa năm tháng xa cách. Nhưng đời đâu đơn giản thế. Cuộc sống quăng họ vào vòng xoáy của bao bất ngờ, những gánh nặng chồng chất từ quá khứ ùa về, những trở ngại mới mẻ khiến mọi thứ mong manh dễ vỡ. Họ vướng vào đủ chuyện dở khóc dở cười: có lúc hàn gắn vết thương cũ bằng những cử chỉ vụng về, có lúc đổ vỡ tan tành vì định kiến từ người đời, có những gánh nặng đè vai khiến cả hai kiệt quệ, rồi lại sẻ chia để vượt qua. Có bao dung tha thứ, có thất vọng chùng lòng, và cuối cùng là những tia hy vọng le lói, nhắc nhở rằng máu mủ ruột rà vẫn là sợi dây bền chặt nhất giữa muôn vàn giông bão. Người Một Nhà không chỉ là chuyện anh em, mà còn là bức tranh cuộc đời với đủ vị đắng cay, ngọt bùi của tình thân.